Santhó Károly 1818. július 28-án született Zselízen. Ősi magyar nemesi család leszármazottja. Elemi és gimnáziumi iskoláit Esztergomban végezte. Bölcsészetet és teológiát 1835-től Nagyszombatban, majd Esztergomban tanult. 1842. július 23-án pappá szentelték, utána négy évig káplán volt Lekéren. 1846-ban meghívták a Religió és Nevelés szerkesztőségébe, és itt leginkább a Literatúrai Lapok (a Religió melléklapja) szerkesztésével és magyar, latin, olasz, német és francia munkák ismertetésével foglalkozott. Az 1848 elején alakult Jó és Olcsó Könyvkiadó Társulat (ma Szent István Társulat) titkárává választották meg. 1849 január elején elkísérte Batthyányi Lajos miniszterelnököt, Deák Ferencet és Lenovics József egri érseket, mint az országgyűlés által kiküldött békekövetség egyik tagját, Bicskére az osztrák táborba. Santho Károlyt Windischgräz fogságba vetette. Mint ártatlan innen csakhamar kiszabadult. Megromlott egészségi állapotára való tekintettel titkári állásáról lemondott. 1850-ben káplán lett Tardoskedden, majd 1851-től Pest belvárosában, ahol 13 évig működött. 1864-ben a pozsonyi Emericanum vicerektora és lelkiigazgatója, egyszersmind a királyi jogakadémia hitszónoka, majd nagyszombati szentszéki ülnök, esztergomi tiszteletbeli kanonok lett. 1888. február 12-én lett pozsonyi valóságos kanonok. 1906. október 21-én halt meg Pozsonyban.
Santhó Károly sírja a temető II. szektorában lelhető fel.